Nascido na região da Toscana numa família judaica era o quarto e último filho de Flaminio Modigliani. Ainda menino demonstrava interesse pela pintura, no que foi incentivado por sua mãe, Eugenia Garsin, com quem visitava museus de arte e que o matriculou, como aluno, no estúdio de Guglielmo Micheli.
Como outros pintores e artistas, viveu a experiência da extrema pobreza. Por meio dos companheiros de arte, conheceu o poeta polaco Leopold Zborowski, que se tornaria seu melhor e mais devotado amigo, além de incentivador e marchand. Em 1917, Zborowski consegue, para Modigliani, uma exposição individual na galeria Weil. A exposição durou apenas um dia, pois se transformou num escândalo graças ao nus expostos na vitrine da galeria.
Sua esposa Jeanne Hébuterne (1918)foi sua grande musa com quem teve uma filha, Jeanne, em 1918. Complicações na saúde fazem o pintor viajar para o sul da França com a esposa e a filha, a fim de recuperar-se. Retorna a Paris ao final de 1918.
Na noite de 24 de janeiro de 1920, aos 36 anos, Modigliani morre de tuberculose, agravada pelo consumo excessivo de álcool e drogas (haxixe). Foi sepultado no célebre Cemitério do Père-Lachaise.
No dia seguinte à morte do pintor, sua esposa Jeanne, grávida de nove meses, suicidou-se ao atirar-se do quinto andar de um edifício.
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